Un conjugado anticuerpo-oligonucleótido para la distrofia miotónica tipo 1

Resumen

En este ensayo clínico de fase 1-2, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, se evaluó delpacibart etedesiran (del-desiran), un conjugado de anticuerpo monoclonal-oligonucleótido dirigido contra el receptor de transferrina 1 y el ARNm de DMPK, en 38 participantes con distrofia miotónica tipo 1. El tratamiento redujo los niveles de ARNm de DMPK en músculo entre un 37% y un 46% según la dosis (frente a 0.9% con placebo), y mejoró el patrón de splicing aberrante con reducciones del puntaje compuesto de missplicing de hasta 17% en los grupos de 2 mg/kg y 4 mg/kg (frente a 7% con placebo). Se registraron dos eventos adversos graves serios en los grupos de dosis más altas, y los resultados respaldan la investigación clínica adicional de esta terapia para una enfermedad sin tratamientos aprobados.

Puntos clave

• Delpacibart etedesiran es el primer conjugado anticuerpo-oligonucleótido dirigido al receptor de transferrina 1 que logra reducir el ARNm tóxico de DMPK en músculo esquelético de pacientes con distrofia miotónica tipo 1
• La reducción de ARNm de DMPK en biopsias musculares fue de -46%, -44% y -37% en los grupos de 1, 2 y 4 mg/kg respectivamente, comparado con 0.9% en el grupo placebo
• La mejoría en el splicing aberrante fue más pronunciada en los grupos de 2 y 4 mg/kg (reducciones del 17% y 16% en el puntaje compuesto de missplicing), consistente con un efecto farmacodinámico dosis-dependiente
• Se reportaron dos eventos adversos graves serios en los grupos de mayor dosis; uno de ellos llevó a la discontinuación del ensayo, lo que subraya la necesidad de vigilancia en estudios posteriores