Edición génica con CRISPR-Cas12a de los promotores HBG1 y HBG2 para el tratamiento de la β-talasemia

Resumen

En este ensayo clínico de fase 1-2, nueve participantes con β-talasemia dependiente de transfusiones recibieron renizgamglogene autogedtemcel (reni-cel), una terapia autóloga de células madre hematopoyéticas editadas con CRISPR-Cas12a diseñada para reactivar la producción de hemoglobina fetal mediante la disrupción de los sitios de unión de BCL11A en los promotores de HBG1 y HBG2. Todos los participantes lograron el injerto de neutrófilos y plaquetas antes del día 42 postinfusión, y los nueve se encontraban libres de transfusiones en su última visita de seguimiento, con niveles medios de hemoglobina total >12 g/dL y hemoglobina fetal >11 g/dL entre los meses 6 y 18. Los eventos adversos fueron consistentes con el acondicionamiento mieloablativo con busulfán, reportándose 69 eventos de grado 3-4 y seis eventos adversos graves en cuatro participantes, lo que respalda la investigación futura de esta estrategia de edición génica.

Puntos clave

• Los nueve participantes (4 con genotipo β0/β0 y 5 no-β0/β0) lograron injerto de neutrófilos y plaquetas antes del día 42 y se encontraban libres de transfusiones en su última visita de seguimiento
• Los seis participantes evaluables a 12 meses o más alcanzaron independencia transfusional, con niveles medios de hemoglobina total >12 g/dL y hemoglobina fetal >11 g/dL entre los meses 6 y 18
• Los eventos adversos fueron principalmente atribuibles al acondicionamiento mieloablativo con busulfán; se reportaron seis eventos adversos graves (infecciones, pirexia o neumonitis) en cuatro participantes
• El estudio fue terminado prematuramente por decisión del patrocinador (Editas Medicine) debido a una reevaluación de prioridades de desarrollo clínico, no por razones de seguridad
• Reni-cel representa la primera aplicación clínica de CRISPR-Cas12a en β-talasemia, diferenciándose del sistema Cas9 utilizado en otras terapias como exagamglogene autotemcel