Terapia génica con edición de bases in vivo para la hipercolesterolemia familiar heterocigota: un ensayo de fase 1

Resumen

Este ensayo clínico de fase 1 evaluó YOLT-101, una terapia génica in vivo basada en edición de bases de adenina administrada mediante nanopartículas lipídicas modificadas con GalNAc para inactivar PCSK9, en 6 adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota y colesterol LDL no controlado. Una dosis única intravenosa en dosis escalonadas (0.2, 0.4 o 0.6 mg/kg) demostró un perfil de seguridad favorable sin eventos adversos grado ≥3, con reacciones infusionales transitorias y elevaciones hepáticas autolimitadas como efectos más frecuentes. En la cohorte de 0.6 mg/kg (n=3), se observaron reducciones sostenidas de PCSK9 del 74.4% y de colesterol LDL del 52.3% a las 24 semanas, sugiriendo el potencial de una única administración para lograr un control duradero de la hipercolesterolemia.

Puntos clave

• YOLT-101 utiliza tecnología de edición de bases de adenina vehiculizada en nanopartículas lipídicas modificadas con GalNAc para inactivar el gen PCSK9 de forma permanente mediante una única infusión intravenosa
• No se registraron eventos adversos de grado ≥3; los efectos secundarios más comunes fueron reacciones infusionales transitorias y elevaciones autolimitadas de enzimas hepáticas
• En la dosis más alta (0.6 mg/kg, n=3), se alcanzaron reducciones sostenidas del 74.4% en PCSK9 y del 52.3% en colesterol LDL a las 24 semanas, demostrando una respuesta dosis-dependiente y duradera
• Este es el primer ensayo clínico que demuestra la viabilidad de la edición de bases in vivo como estrategia terapéutica potencialmente curativa para la hipercolesterolemia familiar heterocigota