Oligonucleótido antisentido dirigido contra LRRK2 en la enfermedad de Parkinson: ensayo controlado aleatorizado de fase 1

Resumen

El ensayo REASON, un estudio de fase 1 aleatorizado y controlado con placebo, evaluó la seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y farmacodinamia del oligonucleótido antisentido intratecal BIIB094 (ION859) en 82 pacientes con enfermedad de Parkinson. El fármaco fue bien tolerado, sin eventos adversos graves relacionados, y logró reducciones en el líquido cefalorraquídeo de hasta 59% en los niveles de LRRK2 y hasta 50% en Rab10 fosforilada, independientemente del estado de variantes de LRRK2. Además, se observaron reducciones concomitantes en proteínas lisosomales del LCR, lo que sugiere un mecanismo potencial mediante el cual las terapias dirigidas a LRRK2 podrían modificar la fisiopatología subyacente de la enfermedad de Parkinson.

Puntos clave

• BIIB094 administrado por vía intratecal fue seguro y bien tolerado en dosis únicas (10-150 mg) y múltiples (40-120 mg cada 4 semanas), sin eventos adversos graves relacionados con el fármaco
• Se lograron reducciones significativas en biomarcadores del LCR: hasta 59% en LRRK2 y hasta 50% en Rab10 fosforilada, independientemente del estado de variante genética LRRK2
• La reducción concomitante de proteínas lisosomales en el LCR sugiere un posible mecanismo de modificación de la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson
• Las variantes de LRRK2 representan la causa genética más frecuente de enfermedad de Parkinson, lo que posiciona a BIIB094 como una terapia potencialmente modificadora de la enfermedad